Igual que altres malalties comunes, el CCR es considera etiològicament una malaltia complexa. Això implica que la malaltia sorgeix com a resultat de la interacció entre diversos factors ambientals i genètics. És per això que l’estudi de les variants genètiques comunes ha pres molta importància aquests últims anys, ja que s’espera que siguin les responsables dels casos CCR fins ara genèticament inexplicables.

L’estratègia més optimitzada i utilitzada per a la detecció d’aquestes variants genètiques comunes són els estudis d’associació cas-control. S’hi compara la freqüència d’una determinada variant entre una població d’individus afectes (casos) i una de sans (controls). Les diferències en la prevalença d’algunes d’aquestes variants entre casos i controls podrien ser indicatives que aquestes variants estiguin relacionades amb l’aparició de la malaltia. L’ús d’aquest tipus d’estratègies ha estat impulsat, en els darrers anys, gràcies al Projecte Genoma Humà i al desenvolupament de les plataformes de genotipat massiu d’aquestes variants. Gràcies també a això, es va descobrir que una bona part del genoma humà era variable i que gran part d’aquesta variació genètica es devia a canvis en una única base: els anomenats Single Nucleotide Polymorphisms o SNPs.

Altres formes de variació inclouen reordenaments gènics (CNVs_Copy number variants), que també poden estar implicats en la susceptibilitat genètica a desenvolupar malalties.

En aquest marc, la realització del projecte HapMap i el descobriment de l’herència en blocs del genoma van permetre que els estudis de l’associació passessin a realitzar-se a escala genòmica amb els denominats estudis d’associació pangenòmics o GWAS (de l’anglès Genome‐Wide Association Studies). Aquests permetien l’estudi d’una gran quantitat de variants genètiques comunes repartides al llarg de tot el genoma. La comercialització dels GWAS va suposar un boom en el món de la genòmica i va possibilitar la identificació d’un gran nombre de variants genètiques de susceptibilitat en un gran nombre de malalties. D’altra banda, se sap des de fa diverses dècades que hi ha una alta variabilitat interindividual en la resposta a l’administració de fàrmacs. Hi ha pacients que no responen al tractament, mentre que n’hi ha d’altres que desenvolupen toxicitat davant d’aquest. Aquestes diferències poden ser per causes de múltiples factors, com l’edat, el sexe, l’estat de salut del pacient o factors genètics. L’estudi de les variants genètiques que determinen la diferent resposta a fàrmacs és el camp de la farmacogenètica. Aquesta ciència intenta entendre les bases genètiques de la variabilitat observada després de l’administració de fàrmacs amb la finalitat d’individualitzar els tractaments per millorar la resposta del pacient i minimitzar la toxicitat.

Amb aquests antecedents, els objectius principals d’aquests projectes d’investigació són:

1. La recerca de noves variants genètiques de susceptibilitat al CCR mitjançant estudis GWAS.
2. L’anàlisi de la variabilitat genètica en relació amb la toxicitat que apareix en pacients de CCR tractats amb quimioteràpia 5-FU i FOLFOX.

1. En relació amb el primer objectiu, hem finalitzat les anàlisis d’un estudi GWAS en 1.548 mostres de població espanyola i replicat en una segona fase de 3.216 mostres, un dels 10 SNPs trobats. Actualment, estem replicant aquest SNP en una tercera fase i analitzant uns altres 25 NSPs en la segona fase.

2. En relació amb el segon objectiu, hem finalitzat les anàlisis d’un estudi GWAS en 221 acients de CCR que havien rebut tractament de quimioterapia amb 5-FU o FOLFOX. Vam aconseguir replicar en una segona fase de 822 pacients CCR, 3 SNPs dels 50 inicialment seleccionats: dos d’aquests associats a FOLFOX/efectes hematològics, i l’altre SNP a 5FU/diarrea.